从玄府理论探讨中医针药结合治疗化疗所致周围神经病变
摘 要：“玄府”首载于《黄帝内经》,经刘完素等医家传承与创新逐步发展成具有中医原创性的理论体系，其在认识疾病与指导治疗上具有重要意义。化疗所致周围神经病变(CIPN)是一种病位在皮部的化疗常见的不良反应，其病因病机与玄府理论密切相关。本文从玄府理论与CIPN的关系出发，认为CIPN的病机主要为“玄府开阖失司”,治疗上应联合应用中药内服与针刺外治，从温经开玄、祛瘀通玄、补虚固玄辨证施治，达到恢复玄府正常开阖的目的。基于玄府理论指导临床应用内治法与外治法相结合的中医治疗，为诊治CIPN提供思路。
关键词:玄府理论; 化疗所致周围神经病变;痹证;不仁;针药结合;内外治法结合;玄府开阖;
Discussion on Treatment of Chemotherapy-induced Peripheral Neuropathy with Combination
of Acupuncture and Medicinal in Traditional Chinese Medicine Based on Xuanfu Theory
LIU Xin-qi HE Jun-yi FENG Li TIAN Ai-ping YIN Yu-kun JIANG Zheng-long LIU Li-xing HU Xin-
ui DU Ning
National Cancer Center/National Cancer Clinical Medical Research Center/Department of
TraditionalChinese Medicine ,Cancer Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences
Abstract：Xuanfu(sweat pore) was first recorded in the Huangdi Neijing(The Yellow Emperor's Inner Classic), and gradually developed into a theoretical system with original Chinese medicine through inheritance and innovation by physicians such as Liu Wansu. It has important significance in understanding diseases and guiding treatment. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy(CIPN) is a common adverse reaction of chemotherapy located in the skin. Its etiology and pathogenesis are closely related to the Xuanfu theory. Based on the relationship between Xuanfu theory and CIPN, this article believes that the main pathogenesis of CIPN is “opening and closing of sweat pores are out of control". Treatment should be combined with internal administration of Chinese medicine and external acupuncture, from syndrome differentiation of warming meridians and opening sweat pores, clearing blood stasis and unblocking the pores, and reinforcing deficiency and consolidating the pores, in order to restore the normal opening and closing of Xuanfu. Xuanfu theory is used to guide clinical application of TCM treatment combining internal and external therapies, providing ideas for the diagnosis and treatment of CIPN.
Keyword：Xuanfu theory; CIPN; impediment syndrome; loss of sensory function; combination of acupuncture and medicinals; combination of internal and external therapies; opening and closing of Xuanfu;
化疗所致周围神经病变(CIPN)是指化疗药物毒性导致的周围神经病变，其主要表现为四肢远端对称性感觉减退或异常、麻木、疼痛，更有甚者可出现肢体运动障碍或肌肉萎缩[1],文献报道的发生率为30%～68.1%[2]。CIPN会降低患者生活质量，进而导致患者对化疗产生抵触心理甚至放弃化疗，严重影响抗肿瘤疗效。西医关于 CIPN 的发病机制目前尚不清楚，主要采用营养神经、抗氧化等方式为主进行治疗，但临床疗效欠佳。CIPN病位在皮部，在中医学中可归于“不仁”“痹证”等范畴，中医治疗此类疾病历史悠久，疗效确切。“玄府”源于《黄帝内经》,后经历代医家不断发展，逐渐成为一套较为完善的理论，被广泛应用于中医临床且收效甚佳[3],为中医认识及治疗CIPN提供了思路与方法。
1 玄府理论简介
玄府理论滥觞于《黄帝内经》,《素问·水热穴论》有云： “所谓玄府者，汗空也。”认为玄府即汗孔。金元时期医家刘完素在此基础上对玄府理论进行了极具创造性的开拓，其从狭义与广义两方面对玄府的概念进行了阐述，并对玄府的功能提出了新的见解。刘完素所著《素问玄机原病式》[4] 记载：“然皮肤之汗孔者，谓泄气液之孔窍也……一名玄府者，谓玄微府也。”此为“微玄府”这一理论概念之首创，亦为狭义玄府之界说，此外刘完素提出玄府“无物不有”,就人体而言所有组织、器官，如“脏腑、皮毛、肌肉、筋膜、骨髓、爪牙”等皆有玄府存在，人体以外的“世之万物”也尽有玄府，此乃刘完素从中医整体观出发对广义玄府的认识。刘完素还指出，上述诸多玄府“乃气出入升降之道路门户也”,“……玄府闭密而致气液、血脉、荣卫、精神不能升降出入故也。各随郁结微甚，而察病之轻重也”,可见刘完素认为玄府作为一种普遍存在的微观结构服务于气血、津液、荣卫、精神等生命物质出入升降是其主要功能，因此维持玄府开阖有度是保证人体正常生命活动的必要条件。
亦有现代医家指出，玄府作为生命物质运行的通道具有流通气液、渗灌气血、运转神机等功能[5]。玄府开阖有度则气血运行宣畅，神机出入无阻而阴阳平衡，肌体功能正常；玄府开阖失司则气血运行艰涩，神机臃滞而阴阳失衡，百病由生。临床上玄府致病以“开阖失司”为主[6],外感六淫邪气，内生痰瘀之邪以及气血亏虚等因素均可造成玄府开阖失司；玄府开阖失司，也会使气血津液输布不畅引发代谢障碍，如此循环加重病情。
2 从玄府理论认识CIPN
CIPN病位在皮部，与中医学中“不仁”“痹证”等高度相似。《素问·痹论》曰：“其不痛不仁者，病久入深，荣卫之行涩，经络时疏，故不通。皮肤不营，故为不仁。”可见古代医家已认识到“不仁”“痹证”的发生主要是由气血津液输布不畅，痹阻脉络，进而肢体筋脉失于濡养以致发病，这也与大部分肿瘤化疗患者素体亏虚，内有癌肿，气血津液运行艰涩导致筋脉肌肤失养的临床实际相符合，且化疗药物本就多为峻烈攻伐之品，极易耗损人体气血，使正气愈加亏虚，形成恶性循环。玄府作为运行气血、津液等物质的重要结构，在CIPN的发病过程中至关重要，各种原因造成的玄府开阖失司均会引起本病的发生。
2.1 寒邪侵袭，玄府郁闭
《素问·调经论》曰：“腠理闭塞，玄府不通，卫气不得泄越。”CIPN早期多因禀赋不足，寒邪客于肌表，造成玄府郁闭而发。皮肤乃人身之藩篱，营卫循行之地，寒邪易伤阳气，若有寒邪侵袭则先犯卫气，卫气受损，营卫失和，运行不畅，造成玄府郁闭。玄府郁闭加之寒性凝滞气血津液难以正常输布，卫气运行受阻，肌肤腠理失于濡养而病；同时寒性收引使正气祛邪无门，留邪于内，正邪相搏于肌表出现手足发凉，麻木，感觉减退等现象。
2.2 久病成瘀，玄府瘀滞
CIPN的临床症状多与化疗药物剂量的累积成正相关[7],多数患者病程较久，其玄府郁闭所造成的气血津液等精微物质输布不畅，也会加剧玄府郁闭，形成恶性循环。气血运行受阻日久，会产生新的病理因素，津聚成痰，血滞为瘀，痰瘀内停，瘀滞玄府，引发疼痛等症加重，如此互为因果，相互影响。疾病后期，痰瘀互结，阻滞络脉，符合“久病成瘀，久病入络”的观点，络脉痹阻，影响脏腑正常生理功能，使气血运行迟滞，日久成瘀，玄府瘀滞，导致病情愈发严重。
2.3 气血亏虚，玄府不固
CIPN患者多素体亏虚，邪气与卫气相抗加之化疗药毒攻伐，不断耗损脾胃中焦之气，使气血生化无源，形成气血亏虚之证。《灵枢·本藏》谓：“卫气者……司开阖者也。”卫气主司开阖，皮毛玄府之开阖亦受卫气调节，气血亏虚则卫气虚衰，玄府失司，腠理不密，卫气外泄，无力御邪，外感之邪易入而起病。若病情缠绵会出现“开泄不闭”的病理状态[8],使正气易泄，气血损耗愈甚，且外感之邪更易从不固之玄府进入肌体，加剧正虚邪盛之势，继而病情反复。同时气血亏虚，无力运行气血也会造成气血运行艰涩，无法濡养肌肤，加重CIPN的症状。
3 从玄府理论治疗CIPN
玄府开阖失司导致CIPN发病，也影响CIPN病理状态，故使玄府恢复正常开阖功能是治疗CIPN的关键切入点。现从内治法与外治法两方面进行探讨。
3.1 内治法
3.1.1 温经开玄：
禀赋不足且受寒邪侵袭使经络不通，玄府郁闭是CIPN起病的重要原因。故治疗原则应为温经散寒，通络开玄，在临床中多采用当归四逆汤类方药治疗。当归四逆汤首见于《伤寒论》,以当归、桂枝、芍药、细辛、通草、甘草、大枣组成，有外散寒邪，内通经脉之功，主治营血亏虚，寒邪凝于经脉造成的“手足厥寒”,这与CIPN患者手足发凉、感觉减退的病机和临床表现相符，故有诸多学者对其进行研究。李杳瑶等[9]将84例化疗患者随机分为单纯化疗的对照组42例，及在其基础上于化疗第1 d开始连续服用3 w当归四逆汤的治疗组42例，结果治疗组疗效明显优于对照组。也有网络药理学研究表明，当归四逆汤可能通过作用于核磷蛋白1(NPM1)、核内不均一性核糖核蛋白A1(hnRNP A1)、热休克蛋白5(HSPA5)等靶点对核糖体RNA(rRNA)的生物发生，免疫球蛋白结合蛋白(Bip)功能激活等过程起到影响，从而产生抑制细胞凋亡，促进神经元修复等作用[10]。故在CIPN的治疗中可用当归四逆汤类方药，发挥温经散寒、通络开玄的功效，恢复皮毛玄府正常生理功能。
3.1.2 祛瘀通玄：
《临证指南医案》提出：“经主气，络主血，久病血瘀。”CIPN日久迁延，气血输布不畅，瘀血内生，玄府涩滞不通，引发疼痛等症加重。按照“初病治气，久病治血”的思想，应用活血通络之方药使瘀血除而玄府通，临床常以补阳还五汤治疗。补阳还五汤中桃仁、红花、当归、赤芍、川芎大都性温味辛，有活血祛瘀通络的功效。其中桃仁、红花为活血化瘀经典药对；川芎乃“血中之气药”,通行十二经络。赤芍虽味苦微寒，却善行血散瘀止痛。配合黄芪补气，使气旺而血行，助瘀祛使玄通，再辅以走窜经络能力极强的虫类药地龙，引诸药至病所，对久病成瘀，玄府瘀滞的CIPN有很好疗效。朱飞波等[11]观察补阳还五汤的临床功效，试验组疗效确切且有效率明显优于对照组，可见补阳还五汤治疗CIPN疗效较佳。孙宣等[12]指出，补阳还五汤可通过促进周围神经损伤后神经胶质细胞恢复、改善微循环、促进神经再生及结构重建等机制对周围神经损伤进行多靶点、多方位的修复。Meta分析认为补阳还五汤能提高CIPN患者外周神经传导速度，可有效降低CIPN的发生率[13]。故CIPN属久病成瘀，玄府瘀滞者可用补阳还五汤类方药活血通络祛瘀，使玄府通利，气血津液等精微物质正常输布。
3.1.3 补虚固玄：
CIPN患者内有癌肿邪实，外有药毒攻伐，日久气血亏虚，玄府不固，使外邪易入；卫气失司，玄府“开泄不闭”又加剧正气外泄，故补虚固玄方为治疗CIPN日久的求本之计。应采用补益气血，扶助正气为治疗大法，使卫气化生充沛，营卫调和，玄府开阖如常，此亦与中医肿瘤治疗的“扶正”理论有相通之处[14]。临床可用八珍汤类方药治疗，该方为经典方剂四物汤与四君子汤组成的复方，其中四物汤滋阴养血，四君子汤健脾益气，两方合用气血双补，正气存于内，卫气行于外，二者生化得源，玄府固守，开阖有度，正气不失外邪不入；同时气旺血行，可推动精微物质输布，使肌肤得以润养从而改善CIPN症状。张丽红等[15]临床发现八珍汤可显著降低CIPN的发生率。八珍汤不但疗效确切且可降低血清中IL-10水平[16],对肿瘤细胞的扩散与转移起到抑制作用，同时提高白细胞水平[17],增强患者免疫功能。因此对于CIPN病久体虚者，可应用八珍汤类方药，补益气血，顾护正气，提高肌体免疫能力，补虚以固玄。
玄府开阖失司的病因主要包括寒邪侵袭、瘀血阻滞、气血亏虚等，针对不同病因的不同情况灵活应用中医内治法可取得较佳疗效，除上述方剂外也有文献报道[18]阳和汤，黄芪桂枝五物汤，桃红四物汤等可使玄府开阖有度的方剂被应用于CIPN的临床治疗中。
3.2 外治法
3.2.1 中药外洗：
中药外洗是指将患处浸泡于药液中发挥热与药的协同作用，促进末梢血液循环与药物的吸收，使药物通过皮肤进入循环的同时也可直接作用于患处开通玄府而发挥药效，正所谓 “疏其血气，令其调达，而致和平”。临床中多采用具有温经散寒、祛瘀通络功效的方药外洗治疗CIPN[19]。钱一丹[20]研究了鸡血藤、桂枝、红花为主的浸洗方对CIPN的疗效，结果此方可明显改善CIPN症状。有研究也证实，与单用甲钴胺相比，联合以红花、赤芍、艾叶等为主的熏洗方治疗在降低CIPN分级和VAS评分、提高CIPN临床疗效方面效果均显著，该研究同时指出中药熏洗具有经济方便，接受度高，绿色安全等优势[21]。
3.2.2 针刺：
针刺作为中医学外治法中的瑰宝，近年来在治疗CIPN方面逐渐受到关注。张从正[22]曰：“圣人之刺热五十九刺，为无药而设也。皆所以开玄府而逐邪气。”认为针刺作为通利玄府的方法，可恢复玄府开阖的生理功能，将邪气逐于体外，使气血津液得以周流。现代研究认为针刺能从微观上对神经细胞的离子浓度进行双向调节，提高神经元抗氧化能力，清除多余自由基，恢复细胞正常运作，改善周围神经病变[18]。巫燕芬等[23]进行Meta分析后指出，足阳明胃经、手阳明大肠经是治疗CIPN取穴频率最高的经脉。闫昱江等[24]取合谷、曲池、足三里等穴位针刺治疗CIPN,并与肌注B族维生素进行对比，结果针刺组明显优于肌注组，且对肢体麻木、疼痛等感觉障碍的改善更为快速与显著。电针是将针刺与电刺激相结合，以加强对经气的激发效果。彭飞鼎等[25]证明与单用甲钴胺相比，给予足阳明胃经、手阳明大肠经等经脉上的穴位电针治疗对CIPN疗效较佳且使疼痛阈值显著增高。温针灸有温通经脉、行气活血之效。田艳萍等[26]给予CIPN患者合谷、足三里等穴位温针灸治疗，结果提示该方法较荽乐平注射液效果显著。
《素问·阴阳应象大论》曰：“善治者治皮毛。”CIPN病位在皮部，在其治疗过程中需重视中医外治法对皮肤玄府的直接治疗作用。以针刺为代表的中医外治法，其医理与内治法有相通之处，正如《理瀹骈文》所言：“外治之理即内治之理，外治之药即内治之药，所异者法耳。”临床治疗过程中应发挥外治法“简、便、廉、验”的特点与内治法联合应用，以达到恢复玄府正常生理功能的目的。
4 典型验案
患者张某，男，68 岁，2022年 11月 15 日初诊。主诉：手足麻木、怕冷四月余。患者 2016年 1月8日 确诊为胰腺癌，2016年1月19日于当地医院行“胰-十二指肠切除术”,术后行“吉西他滨+奥沙利铂”化疗 4个周期。2022年 5月患者复查CT,发现胰腺体部占位，考虑复发。于 2022年 6月起行“奥沙利铂+卡培他滨”方案化疗，2周期后出现手足麻木、疼痛，口服甲钴胺后症状无明显改善。刻下：手足麻木、怕冷，时有疼痛，末端尤甚，遇寒加重，下肢乏力，食欲欠佳，夜寐一般，大便无力，小便频数，舌黯淡、苔白，脉沉细。西医诊断：化疗所致周围神经病变。中医诊断：痹证(气虚血瘀，玄府瘀滞)。治以益气活血、祛瘀通玄为法。予补阳还五汤合乌梅丸加减。处方：黄芪20 g, 当归12 g, 赤芍、川芎、红花、桃仁各10 g, 地龙3 g, 乌梅15 g, 桂枝、桑枝各10 g, 花椒、黄连各3 g, 鸡内金15 g, 首乌藤10 g, 炙甘草12 g。14剂。每日1剂，水煎2次，早晚分服。余药可第3次煎煮后用于手足外洗。并配合针刺双侧合谷、曲池、血海、足三里、太冲，予得气后平补平泻，留针30 min, 每周2次。2022 年 12 月 1 日二诊：患者诉手足麻木、怕冷较前改善，仍时有疼痛，纳一般，眠可，大便可，小便次数较前减少，舌质稍红、苔薄白，脉细。上方加水蛭、土鳖虫各3 g, 14 剂，煎服法同前。针刺处方于初诊方加双侧八风、八邪，操作方法同前。2022年12月16日三诊：患者手足麻木、怕冷、疼痛症状明显改善，未诉其他不适。继予二诊方14剂，针刺治疗每周1次。后患者定期至门诊复诊，予三诊方随症加减，病情稳定。
按语：患者胰腺癌复发，素体亏虚又为药毒所伤，累及玄府，气机失调，血行不畅，瘀血内生，玄府瘀滞而见诸症。治疗以益气活血、祛瘀通玄为大法。方中黄芪甘温，补中益气。桂枝辛温，温经通脉、助阳化气，兼以开腠理通玄府，配合当归、赤芍使气旺血行，活血不留瘀。桑枝通利关节，与桂枝配伍可温经通络。乌梅敛阴补血，花椒温阳散寒，共奏温复阳气之功，少佐黄连调以免温复过度；川芎为血中气药，桃仁、红花均可活血祛瘀，使玄府之瘀滞得除，以恢复玄府正常开阖功能。鸡内金消积开胃。首乌藤养血安神助眠同时祛风通络。地龙善走窜，可直接开通玄府。炙甘草调和诸药。外治法中针刺取合谷、太冲以开四关，给邪出路兼以调畅气机；曲池、足三里以保健强壮，顾护正气；血海以活血化瘀；同时嘱患者三煎中药用于手足外洗，此皆为外治开通玄府之法。二诊患者手足症状较前改善但仍存在，故加入水蛭和土鳖虫；针刺处方加用八风、八邪增强对局部经气的刺激，以虫药及局部穴位增强通络止痛，祛瘀通玄的功效。三诊时患者手足症状改善明显且无其他不适，故可定期复诊，予三诊方随症加减。
5 小结
CIPN是一种病位在皮部的化疗常见的不良反应。玄府系统作为目前为止最细微的中医藏象生理学结构，随着对其生理功能与理论基础的研究愈发深入，玄府理论被广泛应用于中医各科，尤其是治疗皮部相关疾病，故运用于此。CIPN病机系由外邪侵袭，久病成瘀，气血亏虚造成玄府开阖失司而起病，因此临床可通过祛邪开玄、祛瘀通玄、补虚固玄来恢复玄府正常开阖功能达到治疗目的，且CIPN具有病势缠绵，病情易反复的特点，单一方法治疗效果不佳，需将以针刺为代表的中医外治法与中药内服相结合，方能外治内养，标本兼治。但现阶段以玄府理论为基础治疗CIPN的相关报道较少，今后应借鉴现代医学手段从现代药理学、分子生物学、微观病机学等方面开展以玄府理论为指导的机制研究，为基于玄府理论治疗CIPN的临床应用提供循证医学证据。
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