抗HER2治疗在转移性结直肠癌中的研究进展

摘    要：结直肠癌(Colorectal cancer, CRC)是世界第三大常见癌症和第二大癌症相关死亡原因，严重威胁人类生命健康。尽管接受早期诊断和治疗，仍有相当部分结直肠癌患者因发生转移而预后较差。针对结直肠癌分子多样性的研究不但可指导预后，对患者个体化管理亦有重要参考意义。人表皮生长因子受体2(Human epidermal growth factor receptor-2,HER2)在乳腺癌、胃癌等多种恶性肿瘤中表达，抗HER2治疗能有效改善HER2阳性晚期乳腺癌、胃癌患者的预后。HER2作为转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer, mCRC)新兴的生物标志物近年来也备受关注。本文就目前HER2阳性mCRC的诊疗现状研究进展做一综述，以期为临床诊断、药物选择等提供参考。

关键词:转移性结直肠癌;人表皮生长因子受体2;精准医学;靶向治疗;

Research progress of anti-HER2 therapy in metastatic colorectal cancer

CHEN Su SUI Hong

Department of Gastroentrology, Harbin Medical University Cancer Hospital

Abstract：

Colorectal cancer(CRC)is the third most common cancer and the second largest cause of cancer-related deaths in the world, which seriously threatens human life and health.Despite early diagnosis and treatment, a considerable number of CRC patients have a poor prognosis due to metastasis.Research on the molecular diversity of CRC not only guides the prognosis, but it also has an important reference significance for the individualized treatment of patients.Human epidermal growth factor receptor-2(HER2)is expressed in breast cancer, gastric cancer and other malignant tumors.Anti-HER2 treatment can effectively improve the prognosis of patients with HER2-positive advanced breast cancer and gastric cancer.HER2,as an emerging biomarker of metastatic colorectal cancer(mCRC),has also attracted much attention in recent years.This article reviews the current research progress in the diagnosis and treatment of HER2-positive mCRC,with a view to providing references for clinical diagnosis and drug selection.

Keyword：

Metastatic colorectal cancer; Human epidermal growth factor receptor-2; Precision medicine; Targeted therapy;

Globocan 2020数据库显示，结直肠癌(Colorectal cancer, CRC)是全球第三大常见癌症和第二大癌症相关死亡原因。中国结直肠癌新发病例占全球新发病例的29.0%,死亡病例占全球死亡病例的30.9%[1]。尽管随着化学治疗、靶向治疗、免疫治疗等的研究进展以及外科手术对转移灶的切除，转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer, mCRC)患者的总体生存率已经有所改善，但其预后仍然很差，5年生存率约14.0%[2]。 且mCRC患者状态一般较差，难以耐受强力化疗所带来的不良反应。因此，临床上迫切需要疗效可靠且晚期患者能够耐受的治疗方法。人表皮生长因子受体2(Human epidermal growth factor receptor-2,HER2)在乳腺癌、胃癌等多种恶性肿瘤中表达，HER2阳性使患者能够选择如曲妥珠单抗等针对HER2或其下游途径的抗HER2药物，有效改善HER2阳性晚期乳腺癌、胃癌患者的预后[3]。但对于mCRC患者，其抗HER2治疗的最佳方案和组合仍在探索中。本文综述了目前抗HER2治疗在mCRC中的研究进展，以期为临床诊断、药物选择以及预后判断提供参考。

1 HER2扩增/过表达在CRC发生发展中的作用

HER2阳性包括HER2基因的扩增和其编码的蛋白过表达。HER2基因定位于染色体17q12-21.32上，属于原癌基因，其编码的HER2蛋白由细胞外配体结合区、跨膜传导区和细胞内酪氨酸激酶结构域3个功能区组成，在化学诱导的大鼠神经母细胞瘤中，HER2首次被鉴定为由点突变激活的癌基因[4,5]。HER2在正常组织中不表达或微量表达。当HER2基因受到致癌因子刺激并激活后，HER2基因扩增可使基因拷贝数升高几十甚至上千倍不等，导致其编码产物HER2蛋白过表达，进而激活下游细胞内信号通路，驱动细胞增殖、侵袭和代谢功能，最终促进肿瘤细胞的扩散[6]。在mCRC中，HER2阳性率为2%～5%不等[7,8,9,10],癌症基因组图谱大肠癌项目研究发现CRC患者中存在HER2细胞内激酶结构域V842I、V777L、L755S以及细胞外结构域S310F,四个基因的扩增均可导致HER2蛋白过表达以及MAPK/Akt等通路的激活[11],这表明HER2的基因扩增或蛋白过表达会导致肿瘤细胞增殖和转移，且在结直肠癌的发生发展中可能起到了一定作用。

HER2信号通路激活可能是部分mCRC患者对EGFR抑制剂产生获得性耐药的因素之一。Yonesaka等[12]研究证明，通过激活HER2蛋白的过表达，会导致细胞内持续的ERK1/2信号传导和对西妥昔单抗的耐药性，经过阻断HER2或破坏HER2/HER3异二聚体，胞内受体将会恢复对西妥昔单抗的敏感性。Li等[13]也发现有2%的患者在接受抗EGFR治疗后获得了HER2基因的突变或扩增，表明HER2的扩增似乎是抗EGFR治疗的阴性预测标记物。

已有研究证实HER2是一种指导mCRC治疗的靶标，Kavuri等[14]发现对小鼠模型给予单一的HER2靶向药物治疗可延缓肿瘤的生长，使用双重HER2靶向治疗会使HER2突变的瘤体消退。HERACLES-A试验[15]研究结果中客观缓解率(Objective remission rate, ORR)达到了30%,也表明双重抗HER2治疗具有一定效果。但HER2对mCRC的预后作用尚存在争议。Richman等[7]认为HER2表达与生存结果之间没有关联，HER2扩增无预后价值。但Sawada等[16]的最新研究发现，与RAS/BRAF野生型患者相比，HER2扩增的总生存期(Overall survival, OS)预后较差，提示HER2扩增似乎具有阴性预后作用。由于mCRC中HER2扩增的罕见性，其与患者生存结果的相关性缺乏大样本量的数据支持，这可能是此类主题研究结果不一致的原因。

2 HER2阳性在mCRC中的检测方法及标准

通过对组织样本进行免疫组织化学(Immunohistochemistry, IHC)评估HER2蛋白过表达和通过荧光原位杂交(Fluorescence in situ hybridization, FISH)评估HER2基因扩增是最常用于确定HER2状态的两种技术[17,18]。另外二代测序(Next generation sequencing, NGS)、循环肿瘤DNA(circulating tumour DNA,ctDNA)液体活检等技术均能与FISH和/或IHC保持较高的一致性，可以对血液、实体组织和骨髓样本等多种标本类型进行快速检查并更广泛地检测整个基因组中的DNA突变，这些新型方法的应用对于HER2状态的检测将更加精确[19]。

由于目前关于CRC中HER2的检测和评估主要来自临床研究方案，尚无统一的检测流程和评估标准。HER2评分系统通常借鉴胃食管腺癌(GEA)中HER2评价标准。2015年，为了使得HERACLES试验顺利进行，Valtorta等[20]开展了一项研究以准确定义CRC中的HER2阳性结果。HERACLES标准通过IHC将HER2过表达定义为大于50%的肿瘤细胞呈现3+(即细胞膜的基底和侧边或侧边或整个胞膜强阳性着色);HER2评分为2的患者应通过FISH检测进一步明确HER2状态，HER2基因扩增的阳性定义为大于50%的肿瘤细胞和人/cep17比值≥2.0。Liu等[21]分析比较了GEA和HERACLES诊断标准，结果显示根据HERACLES标准评估的HER2状态更能显示临床病理关联和对mCRC的生存影响，但更统一的标准制定还需要更多的研究来明确。

3 抗HER2治疗的临床进展

3.1 单克隆抗体类药物

靶向疗法可通过直接抑制细胞增殖、分化和迁移而作用于癌细胞。曲妥珠单抗(Trastuzumab)通过阻断HER2胞外域发挥作用，已经成为HER2阳性乳腺癌和胃癌患者的标准治疗[22,23]。帕妥珠单抗(Pertuzumab)则通过针对HER2的细胞外二聚化结构域来抑制HER2与其他EGFR受体的异源二聚化，从而阻断下游信号传导途径。

HERACLES-A[15]是一项Ⅱ期临床试验，旨在评估Trastuzumab联合拉帕替尼(Lapatinib)在难治性(即对化疗、抗EGFR治疗无效)、KRAS密码子12/13野生型、HER2阳性mCRC中的作用。入组的27例患者中，ORR为30%,2例患者实现了完全缓解，8例实现了部分缓解，疾病控制率(Disease control rate, DCR)为70%。该研究证实Trastuzumab联合Lapatinib的双重抗HER2治疗对HER2阳性患者有效。安全性方面，不良反应的发生仅限于3级以下的胃肠道反应、乏力和皮疹(1例3级)。最近，Tosi等[24]发表了关于HERACLES-A试验中双抗研究的远期疗效结果。随访6.7年后，Trastuzumab联合Lapatinib治疗的ORR为28%,中位无进展生存期(Progression-free survival, PFS)为4.7个月，中位OS为10.0个月。该结果进一步支持使用Trastuzumab联合Lapatinib作为KRAS野生型、化疗耐药的HER2阳性mCRC的治疗方案。

基于HERACLES-A的阳性结果，针对mCRC抗HER2靶向治疗的多项临床试验已经启动。一项正在进行的Ⅱa期Mypathway[25,26]研究探索了Pertuzumab联合Trastuzumab在标准一线治疗失败的HER2扩增mCRC患者中的疗效。研究共入组57例患者，18例达到了客观缓解(1例完全缓解，17例部分缓解),ORR为32%,中位PFS为2.9个月，中位OS为11.5个月。安全性方面，最常见的各级治疗相关的不良事件为腹泻(33%)、疲劳(32%)和恶心(30%),与之前针对抗HER2药物的研究相比具有较好的耐受性。值得注意的是，该试验的探索性分析显示KRAS突变和KRAS野生型的ORR分别为8%和40%,说明抗HER2治疗在HER2扩增的KRAS野生型mCRC中具有较高的有效率。鉴于Trastuzumab联合Lapatinib或Pertuzumab双靶向治疗对KRAS野生的HER2扩增mCRC患者有效且疾病缓解明显，2020版NCCN指南建议将Trastuzumab联合Pertuzumab或Lapatinib用于HER2扩增的RAS野生型mCRC,以用于三线及三线以上治疗；2020版CSCO指南亦增加了抗HER2治疗作为mCRC姑息三线治疗的III级推荐，推荐mCRC患者在标准治疗失败后进行HER2基因检测，并鼓励患者参加相关临床研究。

3.2 小分子酪氨酸激酶抑制剂

HERACLES-A试验中的Lapatinib是一种酪氨酸激酶抑制剂，可阻断HER2产生的信号级联反应以达到抗HER2的目的[15]。继而，突卡替尼(Tucatinib)作为一种新型、有效且高度特异性的酪氨酸激酶抑制剂，也被用来研究其在抗HER2治疗中的作用，目前已被美国食品和药品管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准用于治疗HER2阳性的晚期不可切除或转移性乳腺癌[27]。已有研究证明Tucatinib对HER2阳性mCRC患者源性异种移植模型具有显著的抗肿瘤活性，它能够减少平均肿瘤体积并与Trastuzumab联合使用时可增强其抗肿瘤活性[28]。MOUNTAINEER研究[29]是一项将Tucatinib联合Trastuzumab用于HER2扩增和RAS野生型mCRC患者的Ⅱ期临床试验研究。研究纳入了26例HER2阳性RAS野生型mCRC患者，在ESMO 2019上展示的最新结果显示ORR为55%,是目前有关mCRC抗HER2治疗所有研究中最高的，中位PFS为6.2个月，中位OS为17.3个月，达到了首要疗效结局指标。安全性方面，所有治疗相关不良反应均在3级及以下，最常见的不良反应为肝功能异常，但皆为1/2级，较为可控。MOUNTAINEER研究的结果展示了加用小分子激酶抑制剂治疗模式的强大研究前景。

3.3 抗体偶联药物

Trastuzumab Emtansine(T-DM1)是将曲妥珠单抗与微管抑制剂(DM1)偶联的药物结合物，因其增加对Trastuzumab和紫杉烷类耐药的转移性乳腺癌患者的生存率而被用来探索在mCRC中的作用[30]。HERACLES-B试验[31]评估了Pertuzumab联合T-DM1在HER2阳性mCRC中的作用。使用HERACLES诊断标准对KRAS/BRAF野生型患者进行HER2阳性筛查，在入组的30例患者中，ORR为10%,中位PFS为4.9个月。尤其在进一步的分析中发现HER2(ISH)高评分对比低评分(3+ vs. 2+)疗效更好，中位PFS为5.7个月 vs. 1.9个月。尽管研究最终未达到主要终点(ORR),但PFS获益与HERACLES研究和MyPathway研究类似。在安全性方面，2例患者观察到了药物相关的3级不良事件(血小板减少症),其他不良反应主要为恶心和疲劳，均为3级以下。因此，可以考虑将Pertuzumab联合T-DM1用于HER2阳性的mCRC患者。基于T-DM1在HERACLES-B试验中的重要作用，一项旨在评估T-DM1对HERACLES试验期间给予Trastuzumab和Lapatinib耐药的mCRC疗效的Ⅱ期临床试验(HERACLES RESCUE研究)正在进行中，该研究最终能否带来阳性结果值得我们期待(HERACLES RESCUE研究)。

Trastuzumab Deruxtecan(T-DXd)是一种新型HER2靶向抗体与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂偶联的药物结合物，在被FDA批准用于已在转移环境中接受过两种或多种基于抗HER2方案治疗的晚期HER2阳性乳腺癌患者后，研究已扩展至包括CRC在内的其他HER2阳性癌症中。DESTINY-CRC01是一项评估T-DXd在78例先前治疗过的HER2阳性和RAS/BRAF野生型mCRC患者中疗效的Ⅱ期临床试验。患者先前至少接受了两种治疗方案，其中30%的患者接受过抗HER2治疗。结果显示，在HER2表达水平最高[定义为HER2(IHC)3+或2+/(ISH)1+]的患者组中，ORR为45.3%,DCR为83%,中位PFS为6.9个月，未达到中位OS;在低HER2表达[HER2(ISH)2+/ISH-,HER2(ISH)1+]的患者中未观察到确定的应答。安全性方面，61.5%患者发生3级以上的治疗相关不良事件，最常见的(≥10%)不良反应是中性粒细胞减少(21.8%)和贫血(14.1%)。胃肠道不良反应均为2级以下，未增加心脏毒性。值得注意的是有5例患者(6.4%)因T-DXd发生了间质性肺疾病，提示临床用药中要密切关注患者呼吸道症状以及肺部影像学的改变[32]。结合T-DM1的研究结果，抗体偶联药物能够特异性地作用于HER2阳性的mCRC肿瘤细胞，且由于主要集中在肿瘤组织发挥效用，能够明显降低化疗药物对机体的多系统毒性作用，使疗效和安全性均显著提高。

3.4 其他正在探索的针对HER2靶点的治疗方式

ZW25是一种针对HER2两个不同表位的新型人源化双特异性抗体，具有潜在的免疫调节和抗肿瘤活性[33]。ZW25能够刺激细胞毒性T淋巴细胞反应以及抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，目前对该化合物在包括CRC在内的多个HER2阳性癌种中正在进行I期临床试验研究。另外，几种针对HER2的免疫疗法也正在研究中，包括肽疫苗(NCT01376505)、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法(NCT02713984)、FATE-NK100(供体来源的自然杀伤细胞产物)单一疗法或联合Trastuzumab(NCT03319459)、肿瘤内联合注射CAdVEC(增强免疫系统的溶瘤性腺病毒)和HER2嵌合抗原受体修饰的腺病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞(HER2-AdVST)两种特殊免疫细胞(NCT03740256)等。

4 小结与展望

精准医学时代，识别肿瘤的新型驱动基因并针对其开发个体化治疗方法是肿瘤学研究的趋势。目前，HER2状态评估应包括在mCRC的分子诊断检查中，以帮助临床医生确定分子靶向治疗的正确人群；有关双重HER2阻断或单克隆抗体与酪氨酸激酶抑制剂的组合、针对HER2或其下游通路的药物、抗体偶联药物及新型免疫疗法等研究的有效性和安全性取得了一定的阳性结果。抗HER2治疗能够明显改善HER2阳性乳腺癌和胃癌患者的预后，但由于HER2阳性在CRC中的发生率较低以及发生机制的差异等，尽管在临床工作中能够观察到HER2阳性mCRC患者从抗HER2治疗中获益，仍缺乏大量基础和临床研究的阳性数据进一步证实。因此，未来需要更多的研究证据来统一CRC中HER2状态的评定标准；必须更进一步地揭示抗HER2治疗在mCRC中的具体机制，不仅要依赖传统的治疗药物，还可从联合一些新型的治疗手段中寻找突破，找到治疗HER2阳性mCRC的最佳组合和方案，以期为CRC的诊疗提供新的思路。

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