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施旺氏细胞在麻风免疫中的作用研究现状

发布时间:2022-01-24 08:55:02

  摘    要:麻风分支杆菌实际无毒力,侵入人体后可在组织中大量生长繁殖,却不引发任何临床症状,麻风的皮肤、黏膜和周围神经损伤等表现主要是由机体对麻风菌的免疫应答引起。施旺氏细胞可以支持和营养神经纤维,作为麻风菌的重要寄生场所,与麻风免疫密不可分,研究意义重大。

  

  关键词:麻风 免疫 施旺氏细胞

  

  Research status of the role of Schwann cells in leprosy immunity

  

  XYU Bei HU Quan

  

  Wuhan Institute of Dermatology and Venereology;

  

  Abstract:Mycobacterium leprae is virtually non-toxic.After invading the human body, it can grow and reproduce in large quantities in the tissues but does not cause any clinical symptoms.The manifestations of skin, mucous membrane and peripheral nerve damage of leprosy are mainly caused by the immune response of the body to the leprae.Schwann cells can support and nourish nerve fibers.As an important parasitic site of leprosy bacteria, Schwann cells are closely related to leprosy immunity, and the research on these cells is of great significance.

  

  Keyword:Leprosy; Immunity; Schwann cell;

  

  麻风是由麻风分支杆菌引起的一种慢性传染病,同时也是一种免疫性疾病,侵犯皮肤、黏膜和周围神经[1]。麻风杆菌作为一种专一的胞内寄生菌,感染人体后主要生长繁殖于巨噬细胞和施旺氏细胞内,并引起全身扩散[2]。麻风的致病机制主要是机体对麻风杆菌及其抗原成分发生细胞、体液免疫反应的结果,由于免疫反应受宿主遗传控制,因此感染后产生的临床表型不尽相同。在外周神经系统中,神经元轴突外面包有外膜,由神经膜样细胞组成,可以支持和营养神经纤维,被称为施旺氏细胞(Schwanncells, SC)[3]。一旦神经纤维受到损伤,施旺氏细胞包裹的细胞体就能再生出新的轴突。一般情况下,施旺氏细胞可以保护外周神经系统、支持周围神经的再生和功能恢复,而麻风患者却常常出现周围神经损伤,严重影响了其生活质量,增加了家庭和社会负担[4]。将着重探讨施旺氏细胞在麻风免疫中的作用。

  

  1 麻风的免疫应答

  

  麻风分支杆菌的多糖主要引起体液免疫反应,蛋白组分既可以引起体液免疫,也可以引起细胞免疫[5]。体液免疫反应与机体对麻风菌感染的抵抗力无明显关系;而细胞免疫反应激活巨噬细胞,与抑制细菌繁殖或直接杀死细菌的能力有关,在感染防御中至关重要[6]。细胞免疫的效能涉及抗原呈递中巨噬细胞和树突状细胞(DC)对麻风分枝杆菌的吞噬、抗原传送、T细胞活化、细胞因子产生和调控等环节[7]。

  

  巨噬细胞对于机体抵抗细胞内的麻风分枝杆菌而言,是一类非常重要的效应细胞。能够吞噬分枝杆菌,通过吞噬小体和溶酶体的融合消化等机制杀灭细菌,经过加工处理、呈递抗原、激活细胞和体液免疫[8];也是分枝杆菌免疫逃逸的重要场所,分枝杆菌在某些吞噬细胞中能够阻断吞噬小体的形成,在细胞中能增殖生长[9]。巨噬细胞一般可分为以分泌促炎因子为主、有促炎功能的M1型巨噬细胞,和以组织修复功能为主的M2型巨噬细胞[10]。两者分别与Th1和Th2细胞免疫反应有关系,在机体抗分枝杆菌免疫中发挥促进炎症反应和抗炎症反应的双相作用[11]。

  

  DC是功能最强的抗原提呈细胞,能高效摄取、加工处理和呈递抗原,激活初始T细胞,分泌多种细胞因子,介导其他免疫细胞的趋化作用[12]。DC吞噬麻风菌后,局部产生细胞因子和趋化因子可调节炎症,使麻风菌适应性细胞免疫过程进入Th1或Th2反应[13。DC的成熟度决定了是否能增强免疫应答或诱导免疫耐受,包括TNF-α、IFN-α以及IL-15、热休克蛋白、细菌胞壁外毒素和共刺激分子配体等细胞因子均可以促进DC成熟[14]。有研究表明缺陷DC在调节宿主细胞因子和共刺激信号时,可能会导致严重的麻风症状[15]。甚至发现麻风菌本身可抑制DC成熟,麻风菌的特异性破坏了功能性DC的产生,阻断DC的分化与抗原递呈能力,降低了细胞介导的免疫反应[16]。

  

  T细胞可产生细胞因子或淋巴因子,调节激活的免疫系统,并干扰细胞因子的产生或作用[17]。细胞因子主要由Th17细胞亚群分泌,其中IL-17A可促进中性粒细胞的动员、募集和活化,介导促炎症反应,提高中性粒细胞蛋白酶和髓过氧化物酶活性[18]。

  

  2 施旺氏细胞

  

  施旺氏细胞的发育分为施旺细胞前体、不成熟施旺细胞、成熟施旺细胞3个阶段[19]。周围神经系统的成髓和不成髓施旺氏细胞都是由神经嵴细胞经施旺细胞前体分化而来[20]。无髓鞘神经纤维轴突直径小,施旺氏细胞的细胞质简单地包裹神经纤维。有髓鞘神经纤维直径粗大,施旺氏细胞质膜卷折,形成鞘层[21]。

  

  周围神经损伤后,其远侧段神经施旺氏细胞基因表达迅速发生改变,细胞表型由髓鞘型转变为生长支持型,施旺式细胞开始分裂增殖,为再生轴突提供营养支持和物理保护[22]。如长期得不到近侧段轴突的再接触,施旺氏细胞会萎缩、塌陷和凋亡。施旺氏细胞上调炎性因子、神经营养因子和黏附因子的表达,同时会募集巨噬细胞于损伤处,清除损伤轴突和髓鞘残骸,为轴突再生提供合适的微环境[23]。轴突再生后,施旺氏细胞转变为髓鞘型,包绕轴突形成髓鞘,支持后期神经功能的修复。神经末端的施旺氏细胞引导再生轴突的方向,使其准确找到靶器官[24]。通过多种方式,施旺氏细胞支持了周围神经的再生和功能恢复。

  

  3 麻风免疫与施旺氏细胞

  

  大部分麻风病患者都有一定程度的神经损伤。麻风杆菌一旦进入神经内部就会被施旺氏细胞摄取,早期发生轴突萎缩,最终神经节段性脱髓鞘[25]。虽然抗生素治疗可以消除麻风分枝杆菌病原体,但治疗往往是在神经损伤后才开始,而且神经损伤也可发生在治疗期间,特别是在结节性红斑的反应状态和逆转反应期间[26]。麻风杆菌与周围神经相互作用的一个初始靶点是层粘连蛋白2,位于施旺氏细胞轴突单位的基底层[27]。已经证明是麻风杆菌的一种特殊糖脂介导了这种相互作用,决定着麻风杆菌对周围神经的特殊偏好[28]。麻风杆菌对施旺氏细胞的定植也刺激肉芽肿的形成和细胞介导的神经损伤发生[29]。

  

  另有研究证实,先天免疫系统的模式识别受体TLR2参与了分枝杆菌脂蛋白的识别[30]。Toll受体家族在宿主防御中起着重要作用,具有TLRs自发或靶向突变的小鼠更容易受到细菌感染,进一步表明TLRs是哺乳动物宿主防御的关键受体[31]。有学者发现麻风杆菌整体有利于施旺氏细胞存活,而不是凋亡[32]。麻风杆菌在治疗前或治疗中的分解导致细菌大分子释放,这些大分子可以激活TLRs, 包括TLR2的脂蛋白。实验研究证实了TLR2在人施旺氏细胞系、人施旺氏细胞原代培养物和麻风病患者皮肤活检标本中的施旺氏细胞内均有表达,用麻风杆菌19-kDa脂蛋白的功能性N末端部分的脂肽活化施旺氏细胞触发了核凋亡,麻风病灶中的施旺氏细胞也发生了核凋亡[33],周围神经无法得到施旺氏细胞的支持和营养,说明激活TLR2在施旺氏细胞中的表达加重了麻风病的神经损伤。

  

  施旺氏细胞损伤是麻风神经损伤的重要机制之一。Spierings等[34]提供了确凿的证据,表明人类施旺氏细胞以MHC-II限制性方式处理麻风杆菌抗原。将其呈递给CD4+T细胞,这些T细胞可杀死抗原刺激的施旺氏细胞,通过这种机制细胞介导的麻风杆菌免疫可导致神经损伤[35]。施旺氏细胞上的受体与麻风病灶中局部释放的TNF-α结合,也可能导致麻风的周围神经损伤[36]。包括IL-1和γ干扰素在内的其他细胞因子也可以诱导培养的施旺氏细胞凋亡。而在没有细胞凋亡或溶解的情况下,由于缺乏免疫细胞时暴露于麻风杆菌会导致脱髓鞘,因此也会导致神经损伤。

  

  施旺氏细胞表达TLR2,而TLR2的激活可以导致细胞凋亡。最新的研究表明,细菌脂蛋白通过TLR2依赖性途径诱导单核细胞凋亡[37]。尽管已经明确了施旺氏细胞中TLR2依赖性IL-6和IL-8的分泌,但目前尚不清楚炎症细胞因子是否参与TLR2介导的细胞凋亡。还发现麻风病灶中TLR2阳性的施旺氏细胞发生凋亡,可能导致麻风病的神经损伤。这些发现也许还存在其他机制,如T细胞或TNF-α对细胞凋亡的作用,为神经损伤提供了另外的途径。

  

  虽然TLR2激活后诱导的细胞凋亡可能导致组织损伤,但细胞凋亡也可能是宿主对病原体的积极反应。首先,细胞凋亡裂解,可以导致细胞内的细菌释放,从而使其被新激活的巨噬细胞摄取、清除。其次,细胞凋亡可以释放抗原,这些抗原通过MHC-I和MHC-II分子被专门的抗原呈递细胞吸收并呈递。尽管施旺氏细胞可以表达MHC-II分子并将抗原呈递给T细胞,但单核细胞中TLR2的激活已被证明会下调MHC-II的表达和呈递。因此需要进一步的研究来确定施旺氏细胞上TLR的激活是直接影响施旺氏细胞的抗原呈递,还是通过凋亡增强专门抗原呈递细胞的能力。而麻风杆菌不诱导细胞凋亡这一事实表明,完整的细菌可以逃避先天免疫系统。

  

  4 总 结

  

  麻风免疫机制十分复杂,施旺氏细胞是麻风免疫的重要组成部分,尤其与麻风神经损伤的发病机制有着千丝万缕的联系。然而,由于很难对人体受影响的主要周围神经进行活检和研究,九带犰狳动物模型困难重重,鉴定麻风神经损伤机制依然具有很高的挑战性,也为今后的研究指明了方向。应该通过体内外试验继续探究与施旺氏细胞有关因子的作用机制,更深入的认识周围神经系统损伤修复过程,提供更多麻风杆菌与施旺氏细胞在免疫环境中相互作用的依据,明确麻风神经损害的关键机制。为了将麻风感染的人体损害降到最低,还应开展人群麻风早期症状监测研究,从麻风易感者和康复者中探寻生物标志物,研制麻风疫苗并运用于临床预防,最终消除麻风危害。

  

  利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

  

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